Encuentran un nuevo objetivo para una posible terapia contra la leucemia

Un equipo de investigadores del Instituto del Cáncer Dana-Farber (Estados Unidos) ha descubierto que un subconjunto de leucemias mieloides y linfoides depende de un complejo molecular llamado PI3Kgamma para sobrevivir. El estudio proporciona evidencia tanto mecanicista como preclínica que respalda el inicio rápido de ensayos clínicos en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) para probar un medicamento existente que inhibe el complejo, llamado eganelisib, tanto solo como en combinación con la quimioterapia más utilizada para la LMA, la citarabina. El estudio se publica en 'Nature'.

"Teniendo en cuenta lo que hemos observado, podemos actuar muy rápidamente para administrar estos medicamentos, que parecen ser seguros y bien tolerados, a los pacientes con leucemia mieloide aguda", afirma el investigador principal Andrew Lane, médico clínico y científico del Programa de leucemia en Dana-Farber. 

"Estamos planeando que los ensayos clínicos comiencen, con suerte, el próximo año". El tratamiento para la LMA ha avanzado en la última década, pero la mayoría de los pacientes finalmente recaen después del tratamiento. Las terapias dirigidas a mutaciones relacionadas con la LMA han brindado opciones para subconjuntos de pacientes, aunque el cáncer eventualmente evoluciona para evadir la terapia. El equipo de Dana-Farber adoptó un enfoque diferente en la búsqueda de objetivos terapéuticos.

En lugar de centrarse en las mutaciones, el primer autor Qingyu Luo, investigador en el laboratorio de Lane, utilizó la interferencia CRISPR de todo el genoma para buscar genes de los que dependen las células de LMA para crecer. De esta forma encontró un subconjunto de células leucémicas dependía de un gen llamado PI3KR5 para sobrevivir. Ese gen produce una porción importante del complejo PI3Kgamma. Este éxito fue destacado en parte porque el complejo PI3Kgamma se había estudiado antes, aunque no en la LMA. Además, ya existía un medicamento para inhibirlo. 

Este medicamento, eganelisib, se ha probado en ensayos en ciertos tumores sólidos para mejorar la inmunoterapia contra el cáncer. Sin embargo, lo que Luo y Lane habían descubierto era un mecanismo de acción completamente diferente en el que el fármaco podría actuar directamente sobre las células leucémicas para detener su crecimiento. Para validar esta hipótesis, el equipo trató modelos animales que albergaban xenoinjertos de leucemia derivados de pacientes con eganelisib. Descubrieron que los xenoinjertos de leucemia que se predijo que eran altamente dependientes de PI3Kgamma se redujeron, y los modelos animales sobrevivieron más tiempo cuando fueron tratados con eganelisib. 

Al observar los datos del Atlas del genoma del cáncer (TCGA), el equipo descubrió que los pacientes con leucemia mieloide aguda que se predice que serán sensibles al eganelisib no obtienen tan buenos resultados en términos de supervivencia con las terapias existentes en comparación con aquellos con biomarcadores negativos. Este hallazgo sugiere que este grupo de pacientes, que puede identificarse por altos niveles de expresión de PI3KR5 necesita nuevos medicamentos y podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con eganelisib."Este es un fármaco que está listo para ser probado en pacientes con LMA", destaca Lane.

"Ya se ha utilizado en ensayos clínicos para muchos pacientes con tumores sólidos". Luo, quien inició esta investigación para mejorar las terapias existentes para la LMA, también trató modelos animales de leucemia con citarabina sola y con eganelisib más citarabina. El equipo descubrió que los tratados con una combinación de eganelisib y citarabina sobrevivieron más que aquellos tratados con citarabina sola, independientemente de la sensibilidad de la leucemia a la inhibición de PI3Kgamma sola. Las observaciones sugirieron que los dos medicamentos actuaron sinérgicamente. 

Luo investigó y descubrió que PI3Kgamma, cuando se inhibe, también produce la supresión de un proceso metabólico de las células leucémicas llamado fosforilación oxidativa (OXPHOS). Las células leucémicas dependen de OXPHOS para obtener energía y la supresión de OXPHOS puede provocar su desaparición. Luo también descubrió que las células leucémicas que sobreviven al tratamiento estándar con citarabina tienden a ser más dependientes de PI3Kgamma que antes del tratamiento. Estas células leucémicas supervivientes, que son la causa de la recaída de la LMA, podrían ser vulnerables a la terapia combinada con eganelisib y citarabina. 

"Queremos una sinergia en la que dos fármacos se combinen", aporta Luo. "A través de la inhibición de PI3Kgamma, eganelisib tiene este efecto posterior de suprimir una vía energética importante en la recaída de la LMA". El equipo ahora se centra en diseñar ensayos clínicos para pacientes. "Este estudio proporciona la justificación científica para una aplicación clínica y también nos ayuda a comprender dónde se aplican los descubrimientos a las necesidades de nuestros pacientes", concluye Lane. "Dana-Farber es uno de los lugares únicos donde se puede pasar de la biología molecular en el laboratorio a realizar pruebas en modelos basados ??en muestras de pacientes y luego iniciar rápidamente un ensayo clínico sobre la base de esta ciencia".